Hemofilia Adquirida A (HAA) é doença rara da hemostasia em que auto-anticorpos (inibidor) desenvolver contra o Fator VIII (FVIII) de coagulación1. Apesar da baixa incidência (1-1,5 caso por milhão de população de anos), é o mais comum dos distúrbios autoimunes coagulación2. Cinquenta por cento dos casos são idiopáticos, o resto dos casos hum doenças auto-imunes (artrite reumatóide, lúpus a) Tumores Sólidos, desordens linfoproliferativas, hipersensibilidade hum drogas e gravidez / puerperio1 está associado. Tabela deve ser suspeitada pelo aparecimento súbito de sangramento, especialmente tecidos moles espontaneamente ou após um trauma menor ou procedimento cirúrgico em um pecado Pessoal paciente não hereditária história hemorrágico. Estas hemorragias frequentemente filho letalidad3 grave e alto. O diagnóstico deve ser suspeitado quando o estudo inicial Revela o tempo de tromboplastina parcial (TTPA) tempo de protrombina (PT) e tempo de trombina, inalterado ou número de plaquetas função normal e fibrinólise. O Baseia tratamento de transtorno correção filho da hemostasia e excluir inhibidor4. Para a remoção do inibidor é principalmente usados ​​esteróides e outros fármacos imunossupressores (ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina). Apesar de sua eficácia, toxicidade e mortalidade associadas com a terapia imunossupressora pode ser significativo, especialmente em pacientes range5 Prefeito. Terapia recreativa rituximab inmunosupre-sora foi adicionado (Mabthera), um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, That induzir a eliminação Rapida de linfócitos B e é aprovado para o tratamento de neoplasias linfóides Various CD20 positivas6. Em adição ao seu papel como fármaco antineoplásico, rituximab foi demonstrado ter uma eficácia clínica em uma série de tabelas reumatóide auto-imunes como artrite, anemia hemolítica imune, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura trombocitopénica imune e periférica autoinmunes7 polineuropatia. Esta publicação apresenta um caso tratado com sucesso com mab rituxi hemofilia adquirida ocorre, são analisados ​​outros casos publicados e discutidos também o potencial mecanismo de ação deste anticorpo em patologias auto-imunes.

Relato de Caso

Varon paciente de 54 anos, sem história de diátese hemorrágica da família e história pessoal de dermatite facial com intermitente esteróide POR tratamento 20 anos; cirurgia de catarata bilateral. Em Junho de 2000 foram submetidos a prostatectomia radical hum localizados por adenocarcinoma de próstata, os controles posteriores antígeno específico da próstata (PSA) na faixa normal.

Em fevereiro de 2003 eu consulto para uma pintura de um ano de evolução caracterizada por epistaxes recorrentes e aparência de hematomas no tronco e extremidades espontaneamente e ferimentos leves. Na avaliação DETECTADO tempo inicial, o tempo de tromboplastina parcial (TTPA), prorrogou por mais de duas vezes o controle normal, que foi de Derivado hum avaliação hematológica.

Clinicamente, uma paciente estava em bom estado geral, a que se refere desconforto Não Há específico, sem história de perda de peso ou suores noturnos. Al Ao exame físico apresentava grandes hematomas nas extremidades inferiores.

Exames gerais foram normais: ele contagem de sangue, VHS, perfil bioquímico, função hepática, DHL.

Esse estudo Revelo vai perceber hemostasia:

- O tempo de protrombina (PT): 76% (normal: 70-100%).

- Tromboplastina parcial ativada: 73 segundos. (Normal: 25-40s).

- Factor IX: 55% (normal: 50-100%).

- Faça coagulante Fator VIII (FVIII: C): 3% (normal: 50-150%).

- VWF: Ag: 1,0 u / ml (normal 0,48: -1,78 u / ml).

- Título de inibidor (método de Bethesda): 192 Unidades Bethesda (UB).

Estes resultados levantaram o diagnóstico de HAA com alta inibidor título e investigação etiológica começou. Não foi demonstrada a atividade de câncer de próstata (tomografia axial computadorizada de tórax, pelve e abdome, OSEO cintilografia e PSA normal). Avaliação clínica e laboratorial Reumatologia foi negativa (ANA, os anticorpos anti-DNA, da Fator reumatóide, anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Anterior devido à toxicidade Esteróides POR, iniciar tratamento com ciclofosfamida 100 mg por dia via oral de manutenção de controles clínicos e laboratoriais (TTPA, inibidor de título) de série. O seu controlo durante sete meses de tratamento mostrou hemorragípara sintomas persistentes, sem diminuição significativa do título do inibidor observado (Figura 1), nem a toxicidade hematológica secundário imunossupressora.

Na ausência de resposta e a recente publicação do sucesso rituximab OSU em HAA8 foi discutido com o paciente esta opção terapêutica e decidiu lidar com este anticorpo. Em outubro de 2003 ele recebeu um ciclo de rituximab ao recomendado (375 mg / m2 por semana durante quatro dose) dose. Antes de receber a quarta dose o paciente consultado por dor inguinal esquerda, exame físico revelou limitação de flexão de quadril, assim o diagnóstico de hematoma psoas foi levantada. Estudo laboratorial então Revelo FVIII: C 4% e 110 inibidor BU título. Tomografia computadorizada axial (CT) abdome ele perceber e relatar um hematoma psoas Esquerda (volume 70 ml). Ele foi tratado com repouso e analgesia, com queda rápida nos sintomas, confirmando uma tomografia computadorizada controle mês mostrou uma regressão do hematoma.

C, desaparecendo inibidor a 5 meses após o tratamento com rituximab (Figura 1) no ciclo subsequente de meses rituximab, diminuindo gradualmente o inibidor associado níveis Normalização FVIII foi observado. Clinicamente completa remissão da sintomatologia foi observada hemorragípara. Em controles posteriores, até janeiro de 2010, manteve-se em (completos de remissão 67 meses) remissão clínica e laboratorial. Durante este período de remissão paciente foi submetido à herniorrafia inguinal e uma colecistectomia laparoscópica descomplicada.

Discussão

O HAA é um distúrbio de coagulação adquirida rara, mas grave. Em uma das primeiras séries de pacientes publicados em 1981, uma mortalidade de 22% dos 215 pacientes foram observados e a maioria das mortes foram devido a complicações hemorrágicas9. Atualmente, a disponibilidade de protrombina ativada concentrado de complexo (eg. FEIBA) e Fator VIIa recombinante, pode conseguir o controle hemostático, na maioria dos pacientes com sangramento graves4,10,11. No entanto, estas medidas têm um efeito temporário e o paciente permanece com alto risco de hemorragia grave, enquanto não consegue eliminar a auto-anticorpos patogênicos (inibidor) 12. O caso descrito neste relatório apresentado um hematoma espontânea do músculo psoas depois de mais de oito meses após o início do tratamento com ciclofosfamida, enquanto ele ainda estava com altos títulos de inibidor.

Para erradicar o uso de inibidor de prednisona e ciclofosfamida é considerada como a primeira escolha terapéutica4, no entanto, em 20-30% dos pacientes a remoção completa do inibidor que não é atingida. Temos tentado várias terapias alternativas, como a azatioprina, vincristina, imunoglobulina intravenosa e plasmaférese, mas sua eficácia não é concluyente1,4. Esta terapia imunossupressora pode estar em risco, especialmente em pacientes mais velhos. Em uma recente série de 172 pacientes com HAA nos Estados Kingdom5, 9% deles morreu de sangramento, mas deve-se notar que uma proporção significativa de pacientes tiveram complicações associados com esteróides e terapia citotóxica: infecções (33%), a morte infecção (11%), neutropenia (12%). Estes resultados têm motivado a busca por novas opções terapêuticas em pacientes com HAA.

Após a primeira publicação de 4 casos de HAA tratados com sucesso com rituximab8, relataram um número crescente de casos isolados e séries de casos. Em uma meta-análise de 42 casos publicados pela Sperr et al, 200713, tratamento com rituximab produziu uma taxa de remissão completa de 78%, não havendo diferença se usado no tratamento de primeira ou segunda linha. No acompanhamento a dois anos, 66% dos pacientes mantiveram remissão completa. Um factor que parece influenciar a taxa de resposta é o título do inibidor quando presente é maior do que 100 BU taxa de remissão significativamente menos completa13-15 foi observada.

Como observamos neste relato de caso e outros publicados16, rituximab é capaz de alcançar remissão completa prolongadas no tempo, mesmo com um inibidor de alto título. A freqüência de complicações (principalmente infecções) a longo prazo parece bajo13,17.

Diante desses resultados, a recente publicação com recomendações de peritos europeus para o tratamento de HAA defende o uso de rituximab tratamento4 segunda linha.

A eficácia do rituximab no tratamento de AAH e outras desordens auto-imunes (revisto em referência 7) baseia-se na sua capacidade para se ligar a CD20, um antigénio presente em quase exclusivamente linfócitos B (LB) e produzir por remoção selectiva destes mecanismos de citotoxicidade celular dependente de anticorpo, citotoxicidade dependente de complemento e apoptosis18. Tradicionalmente, o papel patogênico da LB estava relacionada com a produção de anticorpos, no entanto, pesquisas recentes têm expandido este cenário. LB são células apresentadoras de antigénios importantes, e pode desempenhar um papel na activação de células T CD4 +, com funções de partilha de células dendríticas. Além disso, LB podem regular a função de células dendríticas e segregam uma série de citoquinas (IL-10, IL-4, IL-6, linfotoxina a, TGF-b, IFN-g) que podem influenciar a resposta inmune19,20 .

Todas estas funções podem ser alteradas LB variavelmente em diferentes doenças auto-imunes e contribui para a sua patogénesis21.

Em conclusão, a eficácia e segurança mostrado por rituximab no tratamento de HAA coloca-lo como uma alternativa terapêutica adequada. No campo das doenças auto-imunes, a terapia dirigida contra as células B patogénicos tem emergido como uma importante área de intervenção terapêutica.